马来酸阿伐曲泊帕片药品说明书

博主：小浩
发布时间：2024 年 09 月 09 日
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1529字数
分类：药品说明书

## 药品简介

阿伐曲泊帕是一种口服、小分子血小板生成素（TPO）受体（c-Mpl）激动剂，可模拟TPO的生物学效应，刺激血小板生成，提高血小板计数。

1. 美国上市
   2018年5月获批，商品名：Doptelet®/苏可欣®。该药被开发为替代血小板输注治疗择期行诊断性操作或者手术的成年慢性肝病患者相关的血小板减少症的治疗方案，改善临床状况、减少安全风险。
2. 日本上市
   2023年6月获批上市。
3. 中国上市
   2020年4月该药（Doptelet®）在国内获批，适应症为用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。
4. 国产首仿
   2023年12月1日，南京正大天晴制药的马来酸阿伐曲泊帕片（晴安欣®）获批上市。
5. 医保报销
   限择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。

## 基本信息

1. 通用名称
   马来酸阿伐曲泊帕片
2. 英文名称
   Avatrombopag Maleate Tablets
3. 汉语拼音
   Malaisuan Afaqubopa Pian
4. 成分
   本品主要成分为马来酸阿伐曲泊帕
5. 化学名称
   1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸马来酸盐
6. 化学结构式

![](https://img.guohao.eu.org/typecho/2024-09-07/20240909181921-7c308ae2593645d2.png)

7. 分子式
   C29H34Cl2N6O3S2・C4H4O4
8. 分子量
   765.73

## 适应症

本品适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。
慢性肝病患者不得通过服用本品来恢复正常的血小板计数。

## 用法用量

1. 慢性肝病患者的推荐剂量
   本品为口服给药，应与食物同服，每天一次、连续口服5天。
   患者应在择期行有创性检查或手术前10至13天开始服用本品。
   根据患者的血小板计数选择推荐剂量(参见表1)。
   患者应完成全部5天治疗，并在末次给药后的5至8天内接受手术。
   ![表1：推荐剂量和持续时间](https://img.guohao.eu.org/typecho/2024-09-07/20240909183937-34de0e178f8c6d26.png "表1：推荐剂量和持续时间")监测：在本品治疗前和诊断性检查/手术当天测定血小板计数，确保血小板升高至目标水平。

## 不良反应

1. 血栓形成/血栓栓塞并发症

1. 临床试验经验
      由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在某个药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个药物的临床试验中的发生率进行直接比较，并且可能并不反映临床实践中观察到的发生率。

通过两项设计相同的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（ADAPT-1 和 ADAPT-2 ）评估了阿伐曲泊帕的安全性，共 430 名慢性肝病相关血小板减少症患者，在接受择期诊断性检查或手术之前，连续口服 5 天阿伐曲泊帕（n = 274）或者安慰剂（n = 156），并在给药后进行一次安全性评估。根据基线时的平均血小板计数，将患者分为两个队列：

1. ***低基线血小板计数队列**（<40 x109/L），口服本品60 mg/次，每天一次，连续口服5天
      2. **\*高基线血小板计数队列**（40\~<50 x109/L），口服本品40 mg/次，每天一次，连续口服5

多数患者为男性（65%），中位年龄为 58 岁（19-86 岁）；白人占 60%、亚洲人占 33%、黑人占 3%，其他人种占 3%。

表 2 汇总了两项试验合并数据中阿伐曲泊帕组（60 mg 或 40 mg）的常见不良反应（发生率≥3%）。![表 2：阿伐曲泊帕组中发生率≥3%的不良反应（ADAPT-1研究及ADAPT-2研究合并数据）](https://img.guohao.eu.org/typecho/2024-09-07/20240909184613-8f3f1f0e38a35f99.png "表 2：阿伐曲泊帕组中发生率≥3%的不良反应（ADAPT-1研究及ADAPT-2研究合并数据）")a按照阿伐曲泊帕组患者治疗期间发生的不良反应发生率从高到低的顺序排列（N=274）

对于低基线血小板计数队列，60 mg阿伐曲泊帕组和安慰剂组中的严重不良反应发生率分别为7%（11/159）和13%（12/91）。对于高基线血小板计数队列，40 mg阿伐曲泊帕组和安慰剂治疗组中的严重不良反应发生率分别为8%（9/115）和 3%（2/65）。阿伐曲泊帕组中常见的严重不良反应为低钠血症。两名接受阿伐曲泊帕治疗的患者（0.7%）发生了低钠血症，而安慰剂组中没有出现。

导致本品停药的不良反应包括贫血、发热和肌痛；上述不良反应都发生在本品（60mg）治疗组，且各只有1名患者（0.4%）报告。

## 注意事项

1. 血栓形成/血栓栓塞并发症：阿伐曲泊帕是一种血小板生成素（TPO）受体激动剂，TPO 受体激动剂与慢性肝病患者的血栓形成以及血栓栓塞并发症有关。
2. 慢性肝病患者不得通过服用阿伐曲泊帕恢复正常的血小板计数。

## 特殊人群

1. 孕妇及哺乳期妇女

1. 妊娠
      目前妊娠期妇女用药的数据不足。如妊娠期妇女经医生评估获益风险后，仍需使用本品治疗，则应充分告知本品对胎儿的潜在风险。
   2. 哺乳期
      未获得关于人乳汁中有无阿伐曲泊帕分泌，以及对母乳喂养的婴儿是否有影响的信息。根据动物实验推测，本品极有可能会出现在人乳汁中，并有可能会导致母乳喂养婴儿出现严重不良反应，因此在本品治疗期间和最后一剂用药后至少 2周内不推荐母乳喂养。

为最大限度地减少暴露，哺乳期妇女应在治疗期间和本品最后一剂后的两周内中断母乳喂养、吸出乳汁并丢弃。
2. 儿童
   尚未确立本品在儿童患者中的安全性和有效性。
3. 老年人
   本品临床研究未能纳入足够的 65 岁及以上人群，因此尚不能判断老年患者用药后的安全性和有效性是否与年轻患者相同。

## 药物相互作用

已在健康受试者中给予单次20mg阿伐曲泊帕，和可能会合并使用的药物或者常用作药代动力学研究的探针药物，进行了药物相互作用研究。（参见表 3）。

![表3:药物相互作用：合并用药中阿伐曲泊帕药代动力学的变化](https://img.guohao.eu.org/typecho/2024-09-07/20240909184930-ab78549f323faedd.png "表3:药物相互作用：合并用药中阿伐曲泊帕药代动力学的变化")

\* 稳态时，环孢素除外（单剂量给药）

1. 阿伐曲泊帕的影响
   在体外，阿伐曲泊帕对 CYP1A、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A 无抑制作用，对 CYP1A、CYP2B6、CYP2C 和CYP3A 无诱导作用，对 CYP2C8 和 CYP2C9 具有微弱诱导作用。

在体外，阿伐曲泊帕对有机阴离子转运蛋白（OAT）3 和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）具有抑制作用，但对有机阴离子转运蛋白多肽（OATP）1B1 和 1B3、有机阳离子转运蛋白（OCT）2 和 OAT1 无抑制作用。
2. 转运蛋白的影响
   阿伐曲泊帕是P-糖蛋白（P-gp）介导的转运底物（见表3）。阿伐曲泊帕不是OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1 和 OAT3 的底物。

## 药理作用

阿伐曲泊帕是一种可口服的小分子促血小板生成素(TPO)受体激动剂，可刺激骨髓祖细胞  中巨核细胞的增殖和分化，从而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不与TPO 竞争结合TPO 受体，在血小板生成上与TPO 具有累加效应。

阿伐曲泊帕能使成人血小板计数出现剂最和暴露依赖性升高。在5天的泊疗疗程程中，治疗开  始后3至5天内观索到血小板计数增加，在10至13天后观索到峰值，随后，血小板计数逐渐减少，在35天后恢复至接近基线值。

## 毒理研究

1. 遗传毒性
   阿伐曲泊帕Ames试验、体外人淋巴细胞染色体酶变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。
2. 生殖毒性
   1. 生育力和早期胚胎发育
      阿伐曲泊帕对生育力和早期胚胎发育未见影响。
   2. 胚胎-胎仔发育
      妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿伐曲泊帕100、300、1000mg/kg/天，在具有母体毒性的高剂量(以AUC计，相当于人体暴露量的190倍)下可见胎仔体重轻微下降。妊娠兔于器官发生期经口给予阿伐曲泊帕100、300、600mg/kg/天，所有剂量组均可见自发流产，300和600mg/kg/天剂量组可见母体体重下降和摄食量减少，该试验低剂量100mg/kg/天下的暴露量为人推荐剂量(60mg/天)下AUC的10倍。大鼠和兔的胚胎-胎仔无影响剂量分别为100mg/kg/天(以AUC计，相当于人体暴露量的53倍)和500mg/kg/天(以AUC计，相当于人体暴露量的35倍)。
   3. 围产期发育
      妊娠大鼠于器官发生期和哺乳期每日给予阿伐曲泊帕5-600mg/kg，100、300、600mg/kg/天剂量下产生母体毒性，导致总窝丢失，幼仔体重下降和死亡率升高，大部分幼仔于出生后第14-21天内死亡。在50mg/kg/天(以AUC计，该剂量下母体暴露量相当于人推荐剂量60mg/天暴露量的43倍，胎仔暴露量约相当于3倍)剂量下未见明显母体毒性，但出生后第4天-21天的幼仔死亡率升高，且死亡持续于出生后第25天(以AUC 计), 此剂量下还可见胎仔体重增重下降和性成熟延迟，对子代的行为或生殖功能无影响。在哺乳期大鼠中，阿伐曲泊帕可进入乳汁。
3. 致癌性
   在两年致癌性试验中，小龄和大鼠分别经口给予阿伐曲泊帕20、60、160mg/kg和20、50、160mg/kg。雌性大鼠在160mg/kg/天剂量下可见胃神经内分泌细胞(肠嗜铬细胞样细胞)胃肿瘤(类癌)发生率升高，该剂量下的暴露量(以AUC计)相当于人推荐剂量60mg/天暴露量的117 倍。胃类癌可能与毒性试验中所观察到的长期高胃泌素血症有关。通常认为啮齿类动物中高胃泌素血症相关的胃类癌在人类中低风险或与人类相关性低。
4. 幼龄动物毒性
   在幼龄大鼠10周重复给药毒性试验中，幼龄大最经口给予阿伐曲泊帕20-300mg/kg/天， 未见药物相关的死亡或异常临床症状；100、300mg/kg/天剂量下胃出现剂量依赖性的腺上皮变性、再生性增生和鉴缩，100mg/kg/天剂量下雄性大鼠的暴露量(以AUC 计)相当于人推荐剂量60mg/天暴露量的14倍；雌性大鼠在300mg/kg/天剂量下可见肾脏局灶性矿化的背景性病变发生率增加，该剂量下雌性动物的暴露量(以AUC计)相当于人推荐剂量60mg/天暴露量的50倍。

## 药代动力学

在10mg(最低获批剂量的0.25倍)至80mg (最高获批剂量的1.3倍)之间单次给予阿伐曲泊帕后，呈现出与剂量成比例变化的药代动力学特征。健康受试者口服40mg本品后，峰浓度(Cmax)的几何平均值(%CV)为166(84%)ng/mL，AUC0-int为4198(83%)ng.hr/mL。在健康受试者和慢性肝病患者中，阿伐曲泊帕的药代动力学特征相似。

1. 吸收
   口服的中位达峰时间(Tmax)为5至6小时。
2. 食物影响
   低脂膳食或高脂膳食不影响阿伐曲泊帕的AUC0-int和Cmax0与食物同服时，阿伐曲泊帕暴露量的变异度降低了40%-60%。本品与低脂或高脂膳食同服时，与空腹状态相比，Tmax延迟了0至2小时(中位Tmax范围为5至8小时)。
3. 分布
   阿伐曲泊帕的平均分布容积(%CV)为180L(25%)。阿伐曲泊帕与人血浆蛋白的结合度高于95%。
4. 消除
   阿伐曲泊帕的平均血浆消除半衰期(%CV)约为19小时(19%)。阿伐曲泊帕清除率的平均值(%CV)估计为6.9L/hr(29%)。
5. 代谢
   阿伐曲泊帕主要通过细胞色素P450(CYP)2C9和CYP3A4代谢。
6. 排泄
   本品88%经粪便排泄，其中原型排泄占比34%。仅6%经尿液排泄。
7. 特殊人群
   年龄(18-86岁)、体重(39-175kg)、性别、种族[白人、非洲裔美国人和东亚人(即日本人、中国人和韩国人)]、任何级别的肝功能损害和轻度至中度肾功能损害(CLcr≥30mL/min)对阿伐曲泊帕的药代动力学均无有临床意义的影响。

年龄(<18岁)、重度肾功能损害(CLcr<30mL/min，Cockcroft-Gault)，以及血液透析，对阿伐曲泊帕药代动力学的影响尚不清楚。

## 药品中标价格

1. Doptelet®/苏可欣®（AkaRx Inc.）
   中标价：4760元/盒（20mg*10片）；7140元/盒（20mg*15片）![苏可欣马来酸阿伐曲泊帕片](https://img.guohao.eu.org/typecho/2024-09-07/20240909185426-89b88915d69a69b3.png "苏可欣马来酸阿伐曲泊帕片")
2. 晴安欣®（南京正大天晴）
   中标价：3960元/盒（20mg*10片）；5852.68元/盒（20mg*15片）![晴安欣马来酸阿伐曲泊帕片](https://img.guohao.eu.org/typecho/2024-09-07/20240909185505-8582fb82aa9df6c2.png "晴安欣马来酸阿伐曲泊帕片")

本文已获[原创作者](https://mp.weixin.qq.com/s/HxDC5JfGNxnd5ESoMGb8hg)授权，请勿转载。

最后修改：2024 年 09 月 13 日

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小浩 • 2024 年 09 月 09 日

## 药品简介

阿伐曲泊帕是一种口服、小分子血小板生成素（TPO）受体（c-Mpl）激动剂，可模拟TPO的生物学效应，刺激血小板生成，提高血小板计数。

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7. 分子式
   C29H34Cl2N6O3S2・C4H4O4
8. 分子量
   765.73

## 适应症

本品适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。
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## 用法用量

## 不良反应

1. 血栓形成/血栓栓塞并发症

多数患者为男性（65%），中位年龄为 58 岁（19-86 岁）；白人占 60%、亚洲人占 33%、黑人占 3%，其他人种占 3%。

导致本品停药的不良反应包括贫血、发热和肌痛；上述不良反应都发生在本品（60mg）治疗组，且各只有1名患者（0.4%）报告。

## 注意事项

## 特殊人群

1. 孕妇及哺乳期妇女

## 药物相互作用

\* 稳态时，环孢素除外（单剂量给药）

## 药理作用

## 毒理研究

## 药代动力学

年龄(<18岁)、重度肾功能损害(CLcr<30mL/min，Cockcroft-Gault)，以及血液透析，对阿伐曲泊帕药代动力学的影响尚不清楚。

## 药品中标价格

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